• Какие капли полезны от двоение в глазах
  • Логинов бросить курить

Роль печени в инактивации токсичных веществ

Категория: Омоложение
Опубликовал: Jinsogood

АНТИКАНЦЕРОГЕННЫЕ ВОЗМОЖНОСТИ
ВНУТРЕННЕЙ СРЕДЫ ОРГАНИЗМА

Я.Г. Райхман
Профилактика рака, предупреждение его возникновения и развития традиционно рассматривается как комплекс первичных, вторичных и третичных ее форм. Все они являются внешними по отношению к организму мерами воздействия. Практическая онкология недостаточно учитывает роль факторов внутренней среды, оказывающих существенное влияние на реализацию канцерогенного эффекта. Известно, что ферментативная, иммунная, генетические системы организма оказывают существенное антиканцерогенное воздействие, однако эти знания не сформировали комплекс мер противораковой защиты организма. Содержание
1. Основные компоненты противоопухолевой защиты организма
2. Ферментативное обезвреживание канцерогенных ксенобиотиков
3. Основы канцерогенеза
4. Генетика канцерогенеза
5. Роль апоптоза в канцерогенезе
6. Иммунный надзор над канцерогенезом
6.1. Основные принципы функционирования иммунной системы
6.2. Противораковый иммунитет
6.3. Иммунопрофилактика рака
7. Роль печени в противораковой самозащите организма
7.1. Печень и алкоголь
7.2. Стеатоз печени
7.3. Цирроз печени

1. Основные компоненты противоопухолевой защиты организма Организм человека не беззащитен перед воздействием канцерогенных агентов. В процессе длительной эволюции в организме выработался комплекс механизмов защиты от негативного воздействия опасных факторов внешней и внутренней среды, в том числе и от канцерогенов. В настоящее время имеется значительная информация о внутренних процессах, способных повлиять на возникновение рака. Они направлены, с одной стороны, на нейтрализацию воздействия канцерогенных агентов на этапах их воздействия непосредственно внутри организма, а с другой, в случае возникновения опухолевого эффекта – появления раковых клеток – на нейтрализацию и уничтожение последних. В систему мер противораковой защиты входят компоненты, воздействующие на канцерогенез на различных его этапах.Сюда входят некоторые ферменты, иммунная система, клеточно-генетические механизмы, а также защитная функция печени, в значительной мере концентрирующая в себе элементы антиканцерогенеза. Воздействие на организм канцерогенных агентов, активация онкогенов и даже образование опухолевой клетки далеко не всегда приводят к формированию опухоли. Это возможно лишь при наличии важного условия — снижения эффективности механизмов противоопухолевой защиты, обеспечивающих антибластомную резистентность организма. Антибластомная резистентность (сопротивляемость) - свойство организма препятствовать проникновению канцерогенных агентов в клетку, ее ядро и/или их действию на геном, обнаруживать и устранять онкогены или подавлять их экспрессию, обнаруживать и разрушать опухолевые клетки и тормозить их рост. Практически каждый человек в течении жизни в той или иной мере контактирует с различными канцерогенными агентами (КА). Однако рак возникает далеко не у каждого. Вероятность возникновения заболевания в значительной мере зависит от состояния противоопухолевой резистенции организма, представляющей собой комплекс элементов внутренней его среды. В противоопухолевой защите организма участвуют некоторые ферменты, гены, иммунная система. Их роль осуществляется на разных этапах канцерогенеза. При поступлении КА в организм их «распознает» система ферментов как чужеродный агент (ксенобиотик). Состояние элементов защиты на разных этапах канцерогенеза определяет возможности воздействовать на этот процесс. 2. Ферментативное обезвреживание канцерогенных ксенобиотиков
Защита организма от химических канцерогенных веществ, их нейтрализация осуществляется в рамках общей нейтрализации ксенобиотиков. Обезвреживание большинства ксенобиотиков происходит путём химической модификации и протекает в 2 фазы. Система обезвреживания включает множество разнообразных ферментов, под действием которых практически любой ксенобиотик может быть модифицирован. В метаболизме ксенобиотиков могут принимать участие ферменты почек, лёгких, кожи и ЖКТ, но наиболее активны они в печени. В организме существует группа микросомальных ферментов, к которым относят специфические оксидазы, различные гидролазы и ферменты конъюгации. Микросомальное окисление является первым этапом обезвреживания ксенобиотиков, в том числе и химических канцерогенов. В нем принимают участие микросомальные оксидазы - ферменты, катализирующие восстановление одного атома молекулы О2 с образованием воды и включение другого атома кислорода в окисляемое вещество. Существуют две микросомальные электронтранспортные цепи. Первая состоит из двух ферментов - NADPH -P450 редуктазы и цитохрома Р450, вторая включает фермент NADH-цитохром-b5редуктазу, цитохром b5и ещё один фермент - стеароил-КоА-десатуразу. Цитохром Р450 - гемопротеин, содержит простетическую группу гем и имеет участки для кислорода и субстрата (ксенобиотика). Название цитохром Р450 указывает на то, что максимум поглощения комплекса цитохрома Р450 лежит в области 450 нм. В результате первой фазы обезвреживания ксенобиотиков с участием цитохрома Р450 происходит модификация веществ с образованием функциональных групп, повышающих растворимость гидрофобного соединения. В результате модификации возможна потеря молекулой её биологической активности или даже формирование более активного соединения, чем вещество, из которого оно образовалось. Важнейшие свойства ферментов микросомального окисления: широкая субстратная специфичность, которая позволяет обезвреживать самые разнообразные по строению вещества, и регуляция активности по механизму индукции. Регуляция активности микросомальной системы осуществляется на уровне транскрипции или посттранскрипционных изменений. Индукция синтеза позволяет увеличить количество ферментов в ответ на поступление или образование в организме веществ, выведение которых невозможно без участия системы микросомального окисления. В настоящее время описано более 250 химических соединений, вызывающих индукцию микросомальных ферментов. К числу этих индукторов относят барбитураты, полициклические ароматические углеводороды, спирты, кетоны и некоторые стероиды. Несмотря на разнообразие химического строения, все индукторы имеют ряд общих признаков; их относят к числу липофильных соединений, и они служат субстратами для цитохрома Р450. Вторая фаза обезвреживания ксенобиотиков - реакции конъюгации, в ходе которых происходит присоединение к функциональным группам, образующимся на первом этапе, других молекул или групп эндогенного происхождения, увеличивающих гидрофильность и уменьшающих токсичность ксенобиотиков. Все ферменты, функционирующие во второй фазе обезвреживания ксенобиотиков, относят к классу трансфераз. Они характеризуются широкой субстратной специфичностью. Особое место среди ферментов, участвующих в обезвреживании ксенобиотиков, инактивации нормальных метаболитов, лекарств, занимают глутатионтрансферазы (ГТ). Глутатионтрансферазы функционируют во всех тканях и играют важную роль в инактивации собственных метаболитов: некоторых стероидных гормонов, простагландинов, билирубина, жёлчных кислот. ГТ обладают широкой специфичностью к субстратам, общее количество которых превышает 3000. ГТ связывают очень многие гидрофобные вещества и инактивируют их, но химической модификации с участием глугатиона подвергаются только те, которые имеют полярную группу.
Основные ферменты и метаболиты, участвующие в конъюгации
Таблица 1

Фермент

Метаболит, используемый для конъюгации

Активная форма метаболитов

Глутатионтрансфераза

Глутатион (GSH)

Глутатион (GSH)

УДФ-глюкуронилтрансфераза

Глюкуронат

УДФ-глюкуронат

Сульфотрансфераза

Сульфат

ФАФС

Ацетилтрансфераза

Ацетат

Ацетил КоА

Метилтрансфераза

Метил

SAM


Система обезвреживания с участием глутатиона играет уникальную роль в формировании резистентности организма к самым различным воздействиям и является наиболее важным защитным механизмом клетки. В ходе биотрансформации некоторых ксенобиотиков под действием ГТ образуются тиоэфиры, которые затем превращаются в меркаптаны, среди которых обнаружены токсические продукты. ГТ своими гидрофобными центрами могут нековалентно связывать огромное количество липофильных соединений, предотвращая их внедрение в липидный слой мембран и нарушение функций клетки. ГТ могут ковалентно связывать ксенобиотики, являющиеся сильными электролитами. Присоединение таких веществ - "самоубийство" для ГТ, но дополнительный защитный механизм для клетки. Во второй фазе обезвреживания (реакции конъюгации) принимают участие и некоторые другие ферменты. Эпоксидгидролаза (эпоксидгидратаза) присоединяет воду к эпоксидам бензола, бензпирена и другим полициклическим углеводородам, образованным в ходе первой фазы обезвреживания, и превращает их в диолы. Эпоксиды, образовавшиеся при микросомальном окислении, являются канцерогенами. Они обладают высокой химической активностью и могут участвовать в реакциях неферментативного алкилирования ДНК, РНК, белков. Химические модификации этих молекул могут привести к перерождению нормальной клетки в опухолевую. Поэтому участие эпоксидгидролаз имеет существенное значение для обезвреживания эпоксидов. Связывание, транспорт и выведение ксенобиотиков из организма важный этап антиканцерогенной защиты. В плазме крови множество как эндогенных, так и экзогенных липофильных веществ, которые транспортируются альбумином и другими белками. Альбумин - основной белок плазмы крови, связывающий различные гидрофобные вещества. Он может функционировать в качестве белка, переносчика билирубина, ксенобиотиков, лекарственных веществ. Помимо альбуминов, ксенобиотики могут транспортироваться по крови в составе липопротеинов, а также в комплексе с кислым гликопротеином. Связывая ксенобиотики, кислый гликопротеин инактивирует их и переносит в печень, где комплекс с белком распадается, и чужеродные вещества обезвреживаются и выводятся из организма. Ферментативное обезвреживание ксенобиотиков должно завершаться их выведением из организма. Очень важный механизм выведения из клетки гидрофобных ксенобиотиков - функционирование Р-гликопротеина (транспортная АТФ-аза). Р-гликопротеин - фосфогликопротеин с молекулярной массой 170 кД, присутствующий в плазматической мембране клеток многих тканей, в частности почек и кишечника. Система обезвреживания и выведения метаболизированных ксенобиотиков не дифференцирует их. Она действует не только против заведомо вредных агентов, но и лекарств, например, применяемых при химиотерапии опухолей. В результате ферментативного обезвреживания ксенобиотики становятся более гидрофильными и выделяются с мочой. Вещества, более гидрофобные или обладающие большой молекулярной массой, чаще выводятся с жёлчью в кишечник и затем удаляются с фекалиями. Так завершается кругооборот в организме различных ксенобиотиков, в том числе и канцерогенов. Его реализация зависит от полноценности всех звеньев цепи. Следующий этап противораковой защиты организма – борьба с возникновением и размножением раковых клеток. Решающую роль на этом этапе осуществляет генетические механизмы противоопухолевой резистентности. Их понимание невозможно без знания основных этапов возникновения рака (канцерогенеза).
3. Основы канцерогенеза Представление об основных механизмах канцерогенеза сформировались на основе изучения действия химических канцерогенных веществ, на долю которых приходится подавляющее большинство канцерогенных факторов. Канцерогенез проходит через несколько стадий перед тем, как окончательно сформируется собственно опухоль. В эксперименте, как правило, выделяют три таких стадии развития опухоли: инициации, промоции, прогрессии. Процесс непосредственного действия канцерогена на клетки, запускающий их трансформацию, называется инициацией опухолевого роста. Стадия инициации включает быстрое, практически необратимое повреждение генетического аппарата клетки, подвергшейся воздействию канцерогена, предрасполагающее ее к последующему неопластическому развитию. Поврежденные клетки называются "инициированными" и нуждаются в периоде репликации (создания себе подобного) генетического материала, с тем, чтобы закрепить вызванные изменения (мутации). Мутагенез, как спонтанный, так и индуцированный является основой формирования злокачественных опухолей. Фактически у каждого здорового человека в связи с обязательным наличием спонтанного мутагенеза существует риск развития злокачественных опухолей, однако, этот риск не превращается в реальность в связи со своевременным распознаванием и элиминацией мутированных клеток иммунной системой, не допускающей их дальнейшего существования и малигнизации. Наличие опухоли свидетельствует о дефектности выполнения иммунной системой этих функций. Если же мутация произошла в гене, контролирующем стабильность генома, то патологические мутации, в том числе и опухолевые, получат возможность тиражироваться. Возможность именно опухолевой мутации в этом случае повышается, так как снимается супрессия протоонкогена. Таким образом, мутации в генах, контролирующих стабильность генома, являющихся супрессорами протоонкогенов, могут способствовать и инициации (появлению) генетического зачатка опухоли, и его промоции.
4. Генетика канцерогенеза За последние годы исследования процессов превращения нормальных клеток в опухолевые позволили установить наличие в нормальной клетке системы взаимодействующих белков, которую можно назвать "системой ох­раны генома". Эта система предохраняет клетку и организм от мутаций в ге­номе. Главную роль в этой системе играет белок, называемый р53. Если ге­ном нормальной клетки, ее ДНК, чем-нибудь повреждены, например рентге­новские или ультрафиолетовые лучи вызвали разрывы в цепи ДНК, то в клетке по какому-то не вполне еще ясному механизму резко увеличивается количество белка р53. Этот белок тормозит все реакции подготовки к деле­нию (поврежденной клетки), вызванные сигнальными молекулами, например, факторами роста, и, прежде всего, процессы копирования ДНК, необходимые для того, чтобы пе­редать при делении две копии всего генома дочерним клеткам. Под влиянием р53 клетка переключается на ремонт повреждений ДНК. Разрывы в ДНК на­чинают «зашиваться» специальными ферментами. Если через некоторое время нормальная структура ДНК восстанавливается, и разрывы в ДНК исче­зают, то количество р53 в клетке вновь снижается до нормального уровня, торможение роста прекращается, и клетка вновь включает программу подго­товки к делению. Ген р53 является центральным элементом системы, обеспечивающей удаление из организма патологических клеток. Многочисленные сигнальные пути отслеживают состояние клетки и в случае возникновения повреждений или сбоев, угрожающих приобретением наследственных изменений, вызывают активацию белка р53, который либо координирует процесс репарации, либо индуцирует самоубийство клетки. Ген р53 является геном-супрессором. Если ген-супрессор мутировал, то в клетке не синтезируются белки, тормозящие её размножение, создаются условия для канцерогенеза. Контроль над тем, чтобы не допустить тиражирования результата патологических, дегенеративных мутаций лежит на супрессорных генах. Он осуществляется в определённые периоды клеточного цикла в так назы­ваемых точках проверки, например, перед вступлением клетки в фазу S, то есть до разделения хромосом. Если система контроля полноценна, то судьба неприемлемой мутации может быть двоякой. Неприемлемая часть генетического материала с помо­щью специфических ферментов (эндо и экзонуклеаз, щелочной фосфатазы) может быть вырезана, а оставшаяся – при участии ДНК-полимеразы и лигазы – достроена в соответствии с матрицей. Если же ре­зультат патологической мутации таким путём излечить ее окажется невоз­можным, то ген p53 или его аналог включит механизм апоптоза. Если же мутация произошла в гене, контролирующем стабильность ге­нома, (p53 или его аналогах), то патологические мутации, в том числе и опу­холевые, получат возможность тиражироваться. Мутации в генах, контролирующих стабильность генома, являющихся супрессорами протоонкогенов, могут способствовать и инициации (появлению) генетического зачатка опухоли, и его промоции. Ген p53 был открыт в 1979. Было выяснено, что он является одним из наиболее важных генов, относящихся к раку. Ген, локализованный на 17-ой хромосоме, кодирует белковый продукт, функционирующий как транскрип­ционный фактор. Гены, контролируемые p53, участвуют в клеточном деле­нии и клеточной выживаемости. Мутации, инактивирую­щие p53, могут быть приобретены на протяжении всей жизни индиви­дуума (спорадические мутации), либо быть наследственными. Повреждения гена р53 играют центральную роль в канцерогенезе человека и животных. Точковые мутации и делеции гена р53 наблюдаются в 50-60% случаев всех злокачественных заболеваний. Таким образом ген p53 можно считать антионкогеном. Зачастую его называют «страж генома». При отсутст­вии повреждений генетического аппарата белок р53 находится в неак­тивном состоянии, а при появлении повреждений ДНК активируется. Увеличение концентрации р53 - это подготовка клетки для быст­рой реакции на возможное возникновение повреждений ДНК. Только после выключения р53 - зависимого самоограничения повреж­денных клеток создаются условия для быстрого накопления генетических изменений, ведущих к дальнейшей утрате элементов негативного контроля над клеточными делениями. Это приводит к фактическому выходу клетки из-под подчинения целостному организму и приобретению автономии. С этого момента клетка уже не может рассматриваться как часть организма, поскольку она вступает с ним в конкурентные взаимоотношения. В ре­зультате образуется опухоль, которая ведет себя как отдельный паразитиче­ский организм.
5. Роль апоптоза в канцерогенезе Многочисленные данные свидетельствуют о том, что подавление роста опухолей геном р53 связано с его проапоптотической активностью. Активация р53 дает мощный апоптогенный сигнал, в реализации которого задействованы различные механизмы индукции каспаз. Важно подчеркнуть, что р53-зависимый апоптоз элиминирует (удаляет) из организма не только поврежденные клетки, но и клетки, в которых наблюдается нерегулируемая стимуляция пролиферации. Одним из элементов противораковой защиты организма является апоптоз (универсальный механизм клеточной гибели). Он включает гибель (саморазрушение) неправильно развивающихся, потенциально опасных или ненужных для окружающих тканей клеток. Этим организм пытается предохраниться от развития патологического процесса. Апоптоз - один из основных механизмов самопрофилактики онкологических заболеваний. Программа апоптоза не знает, что организму хорошо, а что плохо, просто так устроена жизнь – гибель есть сторона жизни. Ежедневно порядка 5% всех клеток нашего организма погибают путем апоптоза. Это, прежде всего, ослабленные, поврежденные, мутировавшие, пораженные вирусом клетки. В дальнейшем организм восстанавливает это количество молодыми жизнеспособными клетками. Апоптоз – это один из ключевых биологических процессов, протекающий в организме на протяжении всей его жизни. Он играет важнейшую роль и в эмбриональном развитии организма (морфогенез), и в поддержании динамического равновесия  в органах и тканях (гомеостаз), и в процессе зарождения и развития опухолей (канцерогенез). Апоптоз представляет собой форму программированной клеточной смерти, осуществляемой через действие цистеиновых протеиназ каспаз. Протеазы – это ферменты, которые расщепляют полипептидные цепи белков. Каспазы разрезают белковую цепь между остатками цистеина и аспарагиновой кислоты. Однако этим их функции не ограничиваются. Активация каспаз в ядре приводит к разрушению ингибитора другого фермента, каспаз-активированной ДНКазы, в результате чего он активируется и разрушает ДНК в ядре. С момента поступления апоптозного сигнала и до гибели клеток обычно проходит не более 48 Очень важным регулятором «судьбы» клеток является белок р53. Этот протеин является продуктом гена-протектора, защищающего наши клетки от раковой трансформации. При накоплении в ДНК определенного количества ошибок (мутаций) белок р53 либо вызывает приостановку клеточного цикла, либо включает апоптоз. Регулируется апоптоз и в ядре. Так, в нитях веретена деления есть особый белок, который также может вызвать апоптоз. Система программируемой клеточной смерти - существенный фактор иммунитета, поскольку гибель зараженной клетки может предотвратить распространение инфекции по организму. Апоптоз, как любой биологический процесс, нарушается при мутациях. Фрагменты погибшей клетки обычно очень быстро (в среднем за 90 минут) фагоцитируются макрофагами либо соседними клетками, минуя развитие воспалительной реакции. Морфологически регистрируемый процесс апоптоза продолжается 1-3 часа. Регенерации в разной степени выраженности на протяжении всей жизни подвержены практически все клетки нашего организма. Особенно интенсивно клеточное обновление протекает в клетках эпителия, соприкасающихся с внешней средой, кожи, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой и легочной систем, а также в клетках крови, иммунной системы.
6. Иммунный надзор над канцерогенезом
Одним из элементов противораковой защиты организма является иммунная система. Она направлена на защиту организма от чужеродных веществ (агентов), в том числе и обладающих канцерогенными свойствами. Противораковая резистентность осуществляется в рамках общей иммунной системы организма. Знакомство с ней облегчит понимание сути противоопухолевого иммунитета. 6.1. Основные принципы функционирования иммунной системы Иммунологическая реактивность высших организмов заключается в их способности распознавать, обезвреживать и удалять генетически чужеродные вещества. Эта способность обеспечивает поддержание структурной и функциональной целостности организма. Иммунная система представляет собой совокупность лимфоидных органов и тканей, объединенных морфологически и функционально. Она имеет сложное строение с многообразными уровнями регуляции. Органы иммунной системы подразделяются на центральные и периферические. В центральных органах (вилочковая железа, костный мозг) происходит созревание лимфоцитов, которые после приобретения иммунной компетенции поступают в кровь и лимфу, циркулируют в них и таким путем заселяют периферические лимфоидные органы (селезенку, лимфатические узлы, лимфатическую ткань кишек, миндалины и другие органы). По современным представлениям в иммунном ответе участвуют три типа клеток: Т-лимфоциты, В-лимфоциты и макрофаги. Для полного иммунного ответа (на большинство антигенов) необходимо взаимодействие макрофагов и Т- и В-лимфоцитов. Основные иммунологические феномены включают гуморальные (антителообразование) и клеточные факторы. В ответ на появление во внутренней среде организма чужеродных веществ (антигенов) клетками лимфоидной системы синтезируются антитела (специфические белки - иммуноглобулины), обладающие способностью вступать с антигенами в связь. Основная функция антигена - специфическое соединение их с антителом и образование комплексов антиген-антитело. При оптимальном соотношении антигена с антителом образуются прочные нерастворимые комплексы, выпадающие в осадок. Стойкие нерастворимые комплексы антиген-антитело легче поддаются фагоцитозу (т.е. захватыванию чужеродных частиц лейкоцитами и их переваривание фагоцитами). Процесс удаления из организма фагоцитарного комплекса (иммуноэлиминация) является конечной целью процесса. Иммунитет существует не только на уровне целостного организма, но и на уровне клетки. Здесь он направлен на защиту самого ценного, что имеется в клетке - ее генома. Защита организма осуществляется с помощью двух систем - неспецифической (врожденной, естественной) резистентности и специфического (приобретенного) иммунитета. Неспецифическая резистентность выступает как первая линия защиты. Система неспецифической резистентности представлена защитной функцией кожи, слизистых оболочек, нормальной микрофлорой организма, фагоцитозом, воспалением, барьерной функцией лимфатических узлов, противомикробными веществами, содержащимися в тканях и жидкостях организма, выделительной системой. Специфический (приобретенный) иммунитет отличается от видового следующими особенностями. Во-первых, он не передается по наследству. По наследству передается лишь информация об органе иммунитета, а сам иммунитет формируется в процессе индивидуальной жизни в результате взаимодействия с соответствующими возбудителями или их антигенами. Во-вторых, приобретенный иммунитет является строго специфическим, то есть всегда против конкретного возбудителя или антигена. Один и тот же организм в течение своей жизни может приобретать невосприимчивость ко многим болезням, но в каждом случае формирование иммунитета связано с появлением специфических эффекторов против данного возбудителя. Как отмечено выше, одним из характерных признаков приобретенного иммунитета служит появление в сыворотке крови и тканевых соках специфических защитных веществ - антител, направленных против чужеродных веществ. Антитела образуются после перенесенного заболевания и после прививок как ответная реакция на введение микробных тел или их токсинов. Наличие антител всегда свидетельствует о контакте организма с соответствующими возбудителями. Уникальность антител заключается в том, что они способны взаимодействовать только с тем антигеном, который индуцировал их образование. Практически антитела могут быть получены к любому антигену. Иммунологическая память - одна из форм иммунного ответа. Она обозначает способность организма человека или животного реагировать на повторное введение того антигена, которым он был иммунизирован ранее, быстрее и с большей силой. Иммунологическая память проявляется как в отношении выработки антител, так и в отношении других иммунных реакций (гиперчувствительность замедленного типа, трансплантационный иммунитет и прочее), и может сохраняться длительное время. Носителями иммунологической памяти становятся Т- и В-лимфоциты после взаимодействия с соответствующими антигеном, или так называемые антигенстимулированные лимфоциты. При старении нарушаются функции различных звеньев иммунной системы, однако более всего страдает система Т-лимфоцитов. Это проявляется снижением общего числа зрелых Т-лимфоцитов в крови, в понижении их иммунного ответа. В значительной ступени эти изменения в иммунитете при старении обусловлены возрастной инволюцией тимуса, в результате которой уменьшается выработка тимических гормонов, а, следовательно, и созревание Т-лимфоцитов.
Такова в общих чертах деятельность иммунной системы организма.
6.2. Противораковый иммунитет Представление о противоопухолевом иммунитете обязано своим возникновение специалистам в области инфекционной патологии - микробиологам и иммунологам, привнесшим в онкологию идеи и опыт, согласно которым условием иммунологической профилактики, диагностики и терапии рака является наличие специфического опухолевого антигена. Иммунная система играет важную роль в восприимчивости к опухолевому процессу. Особенности ее участия в канцерогенезе раскрыты сравнительно недавно и многое в этом процессе еще остается неясным. Все же имеющиеся фактические данные позволяют сделать вполне определенный вывод, что иммунная система осуществляет своеобразный надзор за процессом возникновения и развития рака. Противоопухолевый иммунитет действует как на стадии канцерогенного воздействия, так и при уже сформировавшейся опухоли. Повышенный интерес к роли иммунной системы в канцерогенезе возник в связи с пересадкой жизненно важных органов (почек, печени, сердца, легких, поджелудочной железы). В результате многолетних динамических наблюдений в этой группе больных обнаружилось значительное повышение частоты возникновения рака различных органов. Данное явление связывают с применением лекарственных средств, подавляющих естественный иммунитет с целью преодоления тканевой несовместимости и, тем самым, предотвращения отторжения пересаженного органа. При проверке этого факта в экспериментах на животных удалось показать, что под влиянием искусственного угнетения иммунитета происходит не только увеличение частоты возникновения опухолей, вызываемых канцерогенными химическими веществами, но и сокращение скрытого (латентного) периода их возникновения, а также ускорения темпов развития уже образовавшейся опухоли. Известно, что онкологический риск нарастает с возрастом по мере старения организма и увядания его репродуктивной функции. Одновременно с этим происходят изменения в системе иммунитета, ослабляющие эффективность иммунного надзора. Возрастная иммунодепрессия и возрастное нарастание онкологического риска представляют собой два параллельно идущих и, видимо, тесно связанных между собой процесса. Исследования показали, что риск возникновения рака значительно возрастает при врожденных иммунодефицитных состояниях, то есть при иммунной недостаточности первичного происхождения, связанной с генетически обусловленной неспособностью организма продуцировать то или иное важное звено иммунного ответа. В последние годы много пишут о возможности связи между СПИДом и злокачественными опухолями. Теоретически это возможно. Однако лица с развившимся под влиянием вируса иммунодефицитом не доживают, как правило, до ракового возраста, а гибнут от сопутствующей инфекции, поэтому прямых доказательств такой связи нет.
6.3.Иммунопрофилактика рака Имеющаяся информация о роли иммунной системы в канцерогенезе привели к мысли об использовании ее возможностей для целей профилактики и терапии рака. Иммунопрофилактика рака это, по сути, возможность иммунной системы организма противостоять воздействию канцерогенных агентов и возникновению рака. Факторы, влияющие на активность иммунитета, могут поддерживающие статус иммунной системы, содействовать ее эффективности.Одним из методов усиления роли иммунной системы для предотвращения канцерогенеза являются иммуномодуляторы. В группу иммуномодуляторов выделяют препараты животного, микробного, дрожжевого и синтетического происхождения, обладающие специфической способностью стимулировать иммунные процессы и активировать иммунокомпетентные клетки (Т- и В-лимфоциты) и дополнительные факторы иммунитета (макрофаги и др.). Усиление общей сопротивляемости организма может в той или иной степени происходить под влиянием:
1. Ряда стимулирующих и тонизирующих средств (кофеина, элеутерококка и др.),
2. Витаминов,
3. Дибазола,
4. Производных пиримидина — метилурацила, пентоксила (ускоряют регенерацию, интенсифицируют лейкопоэз),
5. Дериватов нуклеиновых кислот и биогенных препаратов, получивших общее название — адаптогены.
Способность этих препаратов повышать резистентность организма, ускорять процессы регенерации послужила основанием для широкого применения в комплексной терапии вялотекущих регенерационных процессов, инфекционных, инфекционно-воспалительных и других заболеваний. Их применение для целей профилактики рака сопряжено с необходимостью определения групп населения повышенного канцерогенного риска. Особенно важным стало в последние годы изучение иммунологических свойств эндогенных соединений - лимфокинов, интерферонов. Терапевтическую эффективность ряда лекарственных средств - продигиозана, полудана, арбидола и др. - объясняют в определенной мере тем, что они стимулируют образование эндогенного интерферона, т.е. являются интерфероногенами. Важнейшую роль в функционировании клеточного и гуморального иммунитета играет вилочковая железа (тимус). В ней происходят дифференциация стволовых клеток в лимфоциты, а также секреция специфических веществ (гормонов), оказывающих влияние на развитие и созревание определенных клеток лимфоидной ткани. Из вилочковой железы выделен ряд гормонов полипептидной (тимозин, гомеостатический тимусный гормон, тимопоэтин , тимусный гуморальный фактор) и стероидной (тимостерин) структуры. Получен ряд экстрактивных препаратов (тималин, тактивин, тимоптин, вилозен), применяющихся в качестве иммуностимуляторов; все они содержат вышеперечисленные гормоны вилочковой железы (в том числе альфа-тимозин) и в значительной мере близки между собой по действию. Из другого органа иммунной системы - костного мозга получен препарат В-активин. К синтетическим иммуностимуляторам относится левамизол, ряд пептидных иммуностимуляторов (тимоген и др.). Несмотря на несомненные достижения иммунопрофилактика и иммунотерапия рака пока еще не получили широкого применения.
7. Роль печени в противораковой самозащите организма
До настоящего времени профилактика рака строилась преимущественно на комплексе организационных мероприятий, включающих первичную, вторичную и третичную ее формы. В то же время значительные возможности в предотвращении возникновения рака кроются в оптимизации деятельности органов и систем организма. Рассматривая различные возможности противодействия органов и систем организма возникновению рака, следует отметить ведущую роль печени в этом процессе. Печень - жизненно важный внутренний орган человека, выполняющий большое количество различных физиологических функций и играющий ведущую роль в поддержании внутренней системы противораковой резистенции. Реализация этих возможностей зависит от функционально - морфологического состояния органа. Важнейшие из функций печени: 1. обезвреживание различных чужеродных веществ (ксенобиотиков),путём превращения их в безвредные, менее токсичные или легче удаляемые из организма соединения; 2. обезвреживание и удаление из организма избытков гормонов,медиаторов витаминов, а также токсичных промежуточных и конечных продуктов обмена веществ, например аммиака, фенола, этанола, ацетона и кетоновых кислот; 3. участие в процессах пищеварения, а именно обеспечение энергетических потребностей организма глюкозой, и конвертация различных источников энергии (свободных жирных кислот, аминокислот, глицерина, молочной кислоты и др.) в глюкозу (так называемый глюконеогенез); 4. пополнение и хранение быстро мобилизуемых энергетических резервов в виде депо гликогена и регуляция углеводного обмена; 5. пополнение и хранение депо некоторых витаминов (особенно велики в печени запасы жирорастворимых витаминов А, D, водорастворимого витамина B, а также депо катионов ряда микроэлементов - металлов, в частности катионов железа, меди и кобальта. Также печень непосредственно участвует в метаболизме витаминов А, В, С, D, E, К, РР и фолиевой кислоты; 6. участие в процессах кроветворения (только у плода и маленьких детей), в частности синтез многих белков плазмы крови - альбуминов, альфа- и бета-глобулинов, транспортных белков для различных гормонов и витаминов, белков свёртывающей и противосвёртывающей систем крови и многих других; 7. синтез холестерина и его эфиров, липидов и фосфолипидов, липопротеидов и регуляция липидного обмена; 8. синтез жёлчных кислот и билирубина, продукция и секреция жёлчи; 9. депонирование довольно значительного объёма крови, который может быть выброшен в общее сосудистое русло при кровопотере или шоке за счёт сужения сосудов, кровоснабжающих печень; 10. синтез гормонов и ферментов, которые активно участвуют в преобразовании пищи в 12-перстной кишке и прочих отделах тонкого кишечника. Особенности кровоснабжения печени отражают её важную биологическую функцию детоксикации: кровь от кишечника, содержащая токсичные вещества, потреблённые извне, а также продукты жизнедеятельности микроорганизмов (скатол, индол и т. д.) по воротной вене доставляются в печень для детоксикации. Детоксикация - одна из важнейших функций печени. Лекарства и другие потенциально токсичные соединения могут превращаться в клетках печени в водорастворимые формы, что позволяет их выводить в составе желчи. Они могут также подвергаться разрушению либо конъюгировать (соединяться) с другими веществами с образованием безвредных, легко выводящихся из организма продуктов. Некоторые вещества временно откладываются в клетках Купфера (специальных клетках, поглощающих чужеродные частицы) или в иных клетках печени. Клетки Купфера особенно эффективно удаляют и разрушают бактерии и другие инородные частицы. Благодаря им печень играет важную роль в иммунной защите организма. Обезвреживание различных веществ в печени заключается в их химической модификации, которая обычно включает две фазы. В первой фазе вещество подвергается окислению (отсоединению электронов), восстановлению (присоединению электронов) или гидролизу. Во второй фазе ко вновь образованным активным химическим группам присоединяется какое-либо вещество. Такие реакции именуются реакциями конъюгации, а процесс присоединения - конъюгированием. Химические вещества обезвреживаются в печени путем их фермен­тативного окисления, восстановления, метилирования, ацетилирования, гидролиза (1-я фаза) и последующей конъюгации с рядом веществ (глюкуроновой, серной и уксусной кислотами, глицином, таурином и др. - 2-я фаза). Не все вещества обезвреживаются в две фазы: некоторые - в одну или без изменений выводятся в со­ставе желчи и мочи, особенно растворимые конъюгаты. В целом печень выполняет более 500 различных функций и ее деятельность пока не удается воспроизвести искусственным путем. Удаление этого органа неизбежно приводит к смерти в течение 1–5 дней. Однако у печени есть громадный внутренний резерв, она обладает удивительной способностью восстанавливаться после повреждений, поэтому человек и другие млекопитающие могут выжить даже после удаления 70% ткани печени. От функционального состояния печени зависит ее способность обеспечивать обезвреживание ксенобиотиков, в том числе и канцерогенов. Однако в силу своих функциональных и морфологических особенностей печень становится объектом поражения при многих инфекционных и неинфекционных заболеваниях, что приводит к негативным последствиям, к снижению ее функциональных возможностей. Недостаточность функции печени проявляется в нарушении синтеза и секреции желчи, обмена веществ, состава и свойств крови, барьерной и антитоксической функции, в поддержании уровня различных гормонов. При частичном повреждении печени отмечают лишь незначительные изменения, так как неповрежденная ткань органа обладает хорошей компенсаторной способностью. Среди многочисленных факторов, вызывающих снижение функциональных возможностей печени и развитие в ней патологических процессов, наибольшее значение имеют различные возбудители инфекций и их токсины, промышленные яды (хлороформ, фосфор, ртуть, свинец, кадмий, ртуть, бензол и др.), некоторые лекарственные вещества (барбитураты, сульфаниламиды, биомицин, тетрациклин), растительные яды. Функция печени нарушается и при кислородном голодании (гипоксии) вследствие расстройства общего кровообращения. В результате воздействия этиологических факторов в печени развиваются воспалительный процесс - гепатит или дистрофические процессы - гепатозы. В зависимости от характера и степени поражения печени, а также развития заболевания возникают в большей или меньшей степени нарушения обмена веществ. Наряду с этим понижаются барьерная и антитоксическая функции печени. Можно выделить ряд наиболее опасных для печени процессов – алкогольный и вирусный цирроз, стеатоз.
7.1. Печень и алкоголь
В течение многовековой истории человека алкоголь был одним из наиболее опасных разрушителей печени. Употребление алкогольных напитков стало своеобразной эпидемией с тяжелейшими последствиями для организма человека. Исследования показали, что повреждение печени не зависит от вида употребляемого алкогольного напитка и связано только с содержанием в нем алкоголя. Продолжительное ежедневное употребление алкоголя более опасно, чем периодический прием, при котором печень имеет возможность регенерировать. Окисление является основным механизмом разрушения алкоголя. В печени оно происходит непосредственно в гепатоцитах, где метаболизирустся 75—98% введенного в организм алкоголя. Гепатоцит содержит три ферментные системы, способные окислять алкоголь в ацетальдегид. Основную роль играет система цинк-содержащего фермента - алкогольной дегидрогеназы (АДГ), локализующаяся жидкой части цитоплазмы, содержащей растворимые белки и ферменты. До 85 % алкоголя окисляется до ацетальдегида, который оказывает повреждающее действие на клетку, вызывая разрушение ее мембраны и гибель. Кроме того, за счет отвлечения на переработку алкоголя ферментных систем, другие вредные вещества не обезвреживаются полностью и оказывают также повреждающее действие на печеночные клетки. Другой путь переработки алкоголя приводит к тому, что жирные кислоты, расщепляющиеся в печени в качестве «горючего» для процессов образования полезных веществ, становятся не нужными и накапливаются в печени. Это в конечном итоге в печени нарушается окислительно-восстановительный потенциал, подавляется синтез белка и усиливает процессы перекисного окисления липидов, которые, будучи не контролируемыми, в свою очередь, оказывают повреждающее действие.
7.2. Стеатоз печени
Среди распространенных заболеваний печени следует выделить стеатоз, представляющий собой жировую перестройку ткани печени (т.н. жировая дистрофия печени), когда клетки печени страдают от избыточного накопления жира. Для обозначения этого состояния как самостоятельной нозологической единицы наиболее употребляемым стало выражение “неалкогольный стеатогепатит” (НАСГ). Основными причинами гепатозов являются воздействие на печень токсичых веществ, эндокринные нарушения, неправильное питание. Среди токсичых агентов особое место занимает алкоголь. Однако у лиц, злоупотребляющих алкоголем, развитие заболевания связано как непосредственно с действием алкоголя на клетки печени, так и с неправильным питанием. Быстрота развития и выраженность изменений тем выше, чем больше количество употребляемого алкоголя. Роль других ядовитых факторов (инсектицидов, фосфорорганических соединений и др.) менее существенна. Для обозначения этого состояния как самостоятельной нозологической единицы наиболее употребляемым стало выражение “неалкогольный стеатогепатит” (НАСГ). Частота выявления НАСГ среди больных, которым проводилась биопсия печени, составляет примерно 7-9% в западных странах и 1,2% в Японии. Алкогольный гепатит встречается в 10-15 раз чаще. Выделяют случаи первичного и вторичного НАСГ. Первичный НАСГ наиболее часто ассоциирован с эндогенными нарушениями липидного и углеводного обмена. Вторичный НАСГ индуцируется внешними воздействиями и развивается в результате некоторых метаболических расстройств, приема ряда медикаментов, синдрома мальабсорбции.
7.3. Цирроз печени
Весьма распространенным хроническим прогрессирующим заболеванием печени является цирроз. Это заболевание характеризуется нарушением дольковой структуры печени за счёт разрастания соединительной ткани и патологической регенерации паренхимы; проявляется функциональной недостаточностью печени и портальной гипертензией. Наиболее частыми причинами заболевания являются хронический алкоголизм (удельный вес алкогольных циррозов печени составляет в разных странах от 20 до 95%, вирусный гепатит (составляет 10—40 % от всех циррозов печени), наличие в печени гельминтов (чаще всего описторхис, фасциола, клонорхис, токсокара, нотокотилус), а также простейших, в том числе, трихомонад. Исследования, проведенные автором в республике Калмыкия, где в течение очень многих лет наблюдаются вспышки эпидемического вирусного гепатита и весьма распространен первичный рак печени, показало, что канцерогенное влияние вирусного гепатита на печень проявляется через 20-летний период, причем оно более отчетливо выражено у женщин. У мужчин более значительно влияние алкогольных напитков, поэтому статистически выраженная связь с вирусным гепатитом кажется ниже. Самостоятельно целесообразно рассматривать роль печени регулировании метаболизма гормонов, в инактивации ряда из них (глюкокортикоиды, альдостерон, андрогены, эстрогены, инсулин, глюкагон, ряд гастроинтестинальных гормонов) и биогенных аминов (гистамин, серотонин, катехоламины).
7.4. Метаболизм ксенобиотиков
Печень является основным органом, в котором осуществляется метаболическая биотрансформация ксенобиотиков, многие из которых обладают гепатотоксическими и канцерогенными свойствами. Известно, по крайней мере, 80000 гепатотоксических соединений, с которыми человек контактирует в течение всей жизни. В 30% случаев острых отравлений возникают клинические проявления химического повреждения печени. Повреждения печени могут вызывать различные группы лекарственных препаратов: противотуберкулезные препараты, антибиотики, нестероидные противовоспалительные средства, противоопухолевые препараты. Побочные эффекты лекарственных препаратов выступают в роли причинного фактора 40 % гепатитов у пациентов старше 40 лет. Кроме того, поражения печени довольно часто развиваются у больных токсикоманией и у лиц злоупотребляющих алкоголем, что связано с их довольно выраженной гепато-токсичностью.
7.5. Гепатотоксическое влияние компонентов бытовой химии
Одним из важнейших источников токсических веществ в организме являются компоненты бытовой химии. Большинство изделий бытовой химии, лежащих на прилавках магазинов, изготовлено из ядовитых веществ. Особенно следует обращать внимание на следующие компоненты: Анионные ПАВ(моющие средства и стиральные порошки). Поверхностно-активные вещества (ПАВ) очищают посуду и поверхности от грязи (моющие средства), а также используются в стиральных порошках. ПАВ бывают трех основных видов: анионные, катионные и неионогенные. Самые опасные – анионные (А-ПАВ). Они вызывают нарушения иммунитета, аллергию, поражение мозга, печени, почек, легких. Если вы не готовы отказаться от токсичной химии, используйте средства, в которых содержание ПАВ не превышает 5%. Фосфаты (моющие средства и стиральные порошки). Они запрещены во многих странах уже около 20 лет. Фосфаты способствуют усиленному образованию сине-зеленых водорослей в водоемах, что приводит к отравлениям. Химические компоненты средств для мытья посуды и полов, чистки кафеля и освежения воздуха не действуют мгновенно. Они накапливаются со временем и оказывают вредоносное воздействие на человека на протяжении дальнейшей его жизни. Отсюда их коканцерогенное влияние и частое заболевание иммунной системы у людей и особенно у детей. Функциональное предназначение печени, ее активная роль в нейтрализации ксенобиотиков и избытка гормонов являются основой для обеспечения защиты организма человека от токсического и канцерогенного воздействия факторов внешней и внутренней среды. Нарушение функции печени является основной причиной, как для возникновения не только первичного рака печени, но и рака других органов, вследствие нарушения ее антиканцерогенной функций. Таким образом, способность организма противостоять канцерогенному воздействию факторов окружающей среды важный элемент профилактики рака. Однако, как показали эпидемиологические исследования, реализация внутренних возможностей организма в реальной жизни человека сопряжена с одновременным воздействием многочисленных социально-бытовых факторов и условий жизни, оказывающих разностороннее непосредственное и опосредованное воздействие на функцию печени. Это еще раз подтверждает, что в комплекс мер по профилактике рака должна входить защита функционального состояния печени.

Источник: http://www.all-about-cancer-prevention.com/AntiCr....



Комментариев ( 30 )